异种移植社会伦理问题

　　作者：何秋明*　李幼平*　李胜富*

　　关键词：异种移植；社会；伦理

　　摘　要　　同种供器官、供组织短缺已愈来愈明显，异种移植为最终解决这一世界性难题提供了可能。猪在很多方面与人相近，相对非人灵长类动物，社会、伦理方面的争议较少，已被公认为最理想的供体得以深入研究。但要最终用于临床，除解决免疫、遗传、生理、解剖和人畜共患病防治外，还必须考虑伦理、经济、受者及其家庭以及社会的心理承受力和接受度。加之异种供体的商品属性及其生产、使用过程将遵循的市场规律，是对现行同种移植“自愿捐赠，统一分配”管理体制的极大冲击，有必要在统一认识的基础上，制定相应法规加以约束和引导。

　　social and ethical issues of xenotransplantation/he qiuming, li youping, li shengfu. first university hospital, west china university of medical sciences. chengdu, p.r. china 610041

　　abstract　　the worldwide shortage in the supply of donor organs and tissues is becoming more pronounced. xenotransplantation may probably give the hope to overcome the problem ultimately. however, it gives rise to a number of social and ethical issues, among them, the pig appears to be a likely source for human transplantation because it entails least social and ethical issues than no-human primates or other animals and the pig is similar to human in many aspects. the ethical and economic aspects must also be taken into consideration. patient and his family's privacy may be stripped because the patient has received a new or unusual treatment. xenograftings will squint towards a kind of commodities which are different from human graftings and it is a challenge to human transplantation. xenotransplantation brings a risk of creating new human disease and pandemic, so, it is necessary to formulate a policy and provide input to draft guidelines on the regulation of xenotransplantation.

　　key words　　 xenotransplantation　　social issue　　ethical issue

　　自1954年美国医生murray完成首例真正成功的肾移植术以来，临床同种异体移植种类已逐步扩大到心、肝、脾、肺、小肠、骨、关节及胰岛细胞等几乎所有重要的器官和组织，移植对象已从成人扩展到儿童和老人，器官及组织移植已成为拯救脏器终末期功能衰竭者最有效的手段之一［1］。但供器官短缺已成为性的难题，使越来越多的患者在对供器官遥遥无期的等待中死去。这种状况促使人们去探索异种移植的可能性，并且为成功解决供体短缺问题带来了令人信服的希望［2］。

　　1　异种移植的历史与现状

　　以人为受者的现代临床异种移植的探索始于本世纪60年代初。1963年，6位患者在tulane大学接受了大猩猩的肾脏移植，其中最长的一例存活了9个月，当时环孢a(csa)在临床上还未被应用。今共实施异种肾移植20例，供者为大猩猩、狒狒和猴。1984年，一名出生15天的婴儿在loma linda大学接受了狒狒的心脏移植，婴儿接受移植后存活了20天，最后死于感染而无排斥反应表现。今共施行异种心脏移植7例， 供者除大猩猩、 狒狒外还有猪和羊，最长存活达3周。1992年， 一名35岁的患者在pittsburgh 大学接受了狒狒的肝移植， 患者存活2个半月。今，异种肝移植也已施行6例［2］。有学者用微胶囊包被猪胰岛细胞治疗糖尿病患者， 用胎猪脑细胞治疗parkingson氏征，用猪皮为严重烧伤的患者植皮，用猪肝临时替代人肝功能也取得了成功［3］。现已证实，异种移植成功的障碍是超急性排斥反应，较之同种移植排斥反应更强烈、更迅速，通常发生在血管吻合后的几分钟几小时之内。多数学者认为，发生超急性排斥反应的原因是人类血清中存在的天然抗体与异种供器官携带的异种抗原结合，激活补体，攻击移植器官，继发凝血、出血，最终导致移植器官失活［4］。

　　1969年，由于发现限制性内切酶，使人类能够对dna进行有效的基因修饰，从此，基因工程技术日渐在器官移植研究领域崭露头角。超急性排斥反应由补体介导，而受体的先天性补体系统缺陷或抑制受体的补体系统均可延长异种移植物的存活时间。科学家正试图通过培育转人基因动物，使动物体内含有人类基因或通过基因敲除、诱导免疫耐受等途径来解决异种移植中的免疫难题［5］。80年代初，brinster和palmiter等报道向小鼠受精卵转移外源基因获得了转基因小鼠。1985年，brem等首先将小鼠金属硫基蛋白启动子/人生长激素重组基因通过显微注射法导入猪的受精卵中并获得转基因猪。1992年，swanson获得了人类血红蛋白转基因猪。1995年，rosengard等将人的补体抑制因子——衰变加速因子(decay accelerating factor, daf)的基因注射到2 443个猪胚胎中，经斑点分析得到46只转基因猪，这为通过封闭受体的补体系统来抑制异种移植引起的超急性排斥反应奠定了基础。1996年，white研究小组在猴的试验中发现，使用转人daf基因猪，在猴的异种心脏移植模型上观察到能有效地阻止超急性排斥反应的发生，猴子平均存活40天，最长心跳时间为61天［6］。尽管转基因技术将异种移植的发展大大推进了一步，但正如美国nextran研究小组的logan指出的那样，转基因技术还不可能使异种移植一夜之间成为现实，只算是在异种移植的道路上迈出了重要的一步［7］。

　　本世纪30年代起，科学家开始对动物进行无性繁殖研究，又称克隆研究，研究对象主要集中在低等动物，如鱼类、两栖类。从80年代开始对哺乳动物进行类似研究，并取得一定成果，但都是利用动物未分化的胚胎细胞进行克隆，并未引起人们太大的关注。1997年2月，《nature》报道了英国爱丁堡罗斯林研究所的wilmut研究小组采用一只成年母绵羊的乳腺细胞成功地克隆出一只绵羊多利(dolly)，引起了世界性的轰动和广泛的争议。

　　对异种移植而言，用作异种移植供体的动物不仅要求是转基因动物，更要求是纯系动物，遗憾的是世界上尚无纯系的大动物，即使对近交系，也要通过20代左右近交才能合格。克隆技术的突破，为培养纯系大动物带来了新的曙光。转基因技术与克隆大动物技术的有机结合，有可能加快异种移植临床实用化的进程［8］。

　　1996年，我国科委“863”计划立项开展转人daf基因和α-gt基因猪研究，揭开了我国开发异种供体源的序幕；1997年，自然科学基金委员会将猪→人异种移植基础研究列为重大攻关项目，现正在加紧实施。1997年5月，上海第二医科大学的曹谊林利用组织工程学技术体外复制人体器官动物实验获得成功，使裸鼠身上“长”出人耳。开发新的供器官源已成为目前器官移植研究热点之一。

　　2　异种移植面临的社会伦理问题

　　异种组织和器官移植与临床同种移植在社会伦理上有着根本的区别，同种移植的焦点集中在诸如死亡的定义、器官的获得及分配等问题上，而异种移植则要面临下述问题。

　　2.1　选用何种动物作为供体源

　　异种移植需要解决的个问题是选择何种动物作为异种供体源。从克服超急性排斥出发，科学家非常自然地选择了与人类血缘关系最近的非人灵长类动物作为研究对象。非人灵长类动物如狒狒、大猩猩、猴等在生理特性、生活习性上与人有许多相似之处，曾经作为临床异种移植动物，为探索异种移植的可行性提供了许多有价值的线索，但存在诸多缺陷：一则数量不多，资源有限，世界上的狒狒养殖场也只有2 700余只狒狒［7］，远不能满足研究和临床移植的需要。二则性成熟晚，每胎产仔数少，不易大量饲养繁育，不易在无菌条件下繁殖，价格昂贵。三是许多动物法规所保护的动物，选择其作为移植实验动物，已引起动物保护组织的反对［9］，一些环境保护主义者还把动物作为环境的一部分对使用诸类动物提出异议［10］。又因其体貌与人类似，极易引起普通公众的怜悯和反对。此类动物可能潜藏着诸如ebola和marburg猴病毒、人类免疫缺陷病毒(hiv)等严重威胁人类的病毒，可能会传给人类并引起流行［11］。有学者认为，hiv可能源于非人灵长类动物逆转录病毒，却越过了物种屏障传给了人类。不难想象，如果大规模用狒狒、大猩猩和猴的器官、组织移植给人类，可能会危及人类健康。综合考虑它们很难成为异种移植最理想的供体。

　　猫、狗、羊等体型太小，其器官难以支持人体正常的生理功能，同时象猫、狗等在人们的生活中常作为宠物饲养，更不宜选择作为供体源［12］。小牛某些器官大小与人接近，但近年来“疯牛病”的出现不仅使科学家对其选择极为谨慎，也使公众感到恐慌，且小牛成年后其器官远较人大。

　　猪有可能成为异种移植最理想的供体源在移植界已趋于共识。猪易于饲养繁殖、一胎多生、成熟周期短，数量多［7］。1996年全世界生猪存栏数9.2亿头，其中中国为4.5亿头［13］。猪的繁殖特性使人们可以有效地培育其近交系，具备在洁净环境下大量培育遗传工程供体等优点。研究发现，猪的肾脏大小、形态结构和功能与人相似；心脏对运动的反应也与人类相似；猪与人类的胰岛素只相差一个氨基酸。由于肝脏代谢功能的复杂性，异种移植的猪肝是否可以替代人肝的功能，目前尚难作出明确的结论［12］。猪身上潜在可致人类疾病的病毒相对非人灵长类机会可能小些。猪与人类密切相关生活了数千年，人们对日常生活中宰杀肉猪供人食用习以为常。选择猪作供体源涉及到的社会伦理问题远少于非人灵长类动物。目前，包括中国在内的一些动物育种学家已选育出一些小型猪种，其体型大小与人类比较接近，且其繁殖都有一定规模。如中国贵州的小香猪、云南的版纳小耳猪、海南的五指山猪、中国台湾的桃园猪、日本的oh mine猪、德国的goehitingen猪、美国的yucatan猪及捷克的brno猪等。

　　2.2　人类如何接受异种器官在人体内行使功能

　　让异种器官和组织在人体内行使功能是对人类既定思维模式和伦理观念的巨大冲击。有学者报道［12］，在美国，虽然土著人和阿拉斯加人终末期肾脏疾病患病率比其他民族上升得更快，但他们中的一些传统主义者认为异种移植违背了人体的完整性，把接受移植者视为一个“独特的个体”。

　　reemtsma［10］认为，接受异种移植的患者及其家庭，既是的受益者，也可能是的受害者。患者由于接受了一种“新的”或“不平常的手术”，不仅需要支付高额的医疗费用，同时科学界和新闻媒体都可能从不同的角度予以报道，患者及其家庭都可能面对隐私权的暴露和精神压力。患者接受了异种移植后，本人也会觉得“不自然”。人们接受异种移植尚有一个适应过程，只有在异种移植大规模地应用后，这种“不自然”感才可能消失。

　　2.3　异种移植器官商品化的挑战

　　同种异体器官和组织禁止买卖，提倡推定同意和自愿捐赠。异种移植从基础研究到临床实用化将投入巨大的资金，经历较长时间才能成功，被选定的动物具备了商品的一切属性，对同种异体移植是一个新的挑战。如何界定供体动物种群、个体、单个器官或组织的价值和价格，如何确定器官、组织的质量等级及手术后的“商品服务”都是一个必须要面临的问题。“商品化”后，必定会造成或机构对资源的封锁和垄断，对移植学科的发展可能产生一定消极影响。

　　同时，“商品化”是否会影响公众对同种器官捐赠的热情，同种移植何去何从，有关同种移植的法规也将面临挑战。

　　2.4　异种移植的风险

　　当前，异种移植研究工作由于基因工程技术的不断发展、临床对器官和组织的大量需求、大量研究资金的不断投入而愈来愈加强，但对从动物试验过渡到临床试验可能给人类带来的危害仍然争论激烈。robin weiss把异种器官、组织和细胞移植入人体比作是一匹特洛伊木马(trojan horse)，认为可能会因此造成人类新的致命性的疾病流行，若现在取消对异种移植临床试验的限制是不合时宜的、不成熟的，还应开展更广泛更深入的临床前试验。

　　hiv、ebola和marburg猴病毒源于非人灵长类动物且在人类造成流行已被大多数学者所认同。本世纪50年代，数百万人由于使用了在猴肾细胞内产生的小儿麻痹症疫苗和腺病毒疫苗而受到猴病毒40(sv40)的感染。1998年初发生在香港的禽流感流行，虽然只感染与病禽直接接触的人，并未在人与人之间传播，但再次为异种移植敲响了警钟［14］。动物寄生虫容易检测出来，但对于病毒，其难度则较大，而真正对人类造成威胁的正是病毒性疾病。人们担心，某些病毒在动物体内并不致病，进入人体后，因其环境的改变，或者与人类自身的病毒相结合而致病，甚引起流行。即使暂时不致病，但在数年或数十年后还会不会致病也是一个疑问。由于临床异种移植的例数少、存活时间短，人们对新的疾病的发生缺乏足够的认识、诊断和治疗经验，目前只能对其风险性作出预测，并希望在其临床实用化前找到有效的干预措施。

　　另一个争论是异种肝脏、心脏及脑组织植入人体后，受者性格、行为等有无明显改变，特别是卵巢、睾丸等会不会被人秘密用于试验或临床，从而引起伦理紊乱。

　　3　异种移植的社会思考

　　美国肾脏基金会的调查显示，在同种器官不能有效获取的情况下，有四分之三的人会考虑接受异种移植，只有2%～5%的人在决定生或死的情况下拒绝考虑异种移植。调查结果同时也显示出公众对异种移植存在着广泛的矛盾心理和无知，尽管有三分之二的人认为异种移植研究应该继续，但超过四分之三以上的人对异种移植只是“知道一点点”，只有15%的人“知道得较多”。调查也显示出公众和科学对异种移植的关心有着截然的区别，公众关心的主要是器官的兼容性，而科学家更主要关注的是给人类造成新的疾病的风险问题。无论是选择非人灵长类动物还是转基因猪，其风险性都不言而喻［15］。特别是当全世界的异种移植界都把注意力集中到猪的时候，在被认为洁净无病的猪身上发现了隐藏的内源性逆转录病毒(pig endogenous retroviruses, perv)在离体状态下可以感染人的细胞［14］，这无疑是给选择猪作为供体的乐观主义者一个沉重的打击。但一些学者同时提醒，任何过度的宣传，无论表示支持还是反对，都不利于异种移植的发展。正因为如此，针对异种移植可能出现的问题，欧美一些的政府部门和学术团体已制定出一些指导原则和强制措施来引导异种移植的研究与应用［14］。

　　异种移植还有许多问题尚待解决，但其诱人的应用前景已引起越来越多的商业机构的兴趣，例如美国的swiss公司准备投入大量资金资助异种移植研究。在多种因素的推动下，异种移植研究已呈现出百花齐放的局面，《nature》也及时在1998年1月出版的一期杂志上发表多篇专题文章评述异种移植。1998年12月，美国将召开第4届ibc异种移植和细胞治疗年会，讨论和交流目前异种移植基础和应用基础研究的热点问题。中国、美国、英国及加拿大等的科学家在不同的领域从不同的角度对异种移植的可行性展开研究，而一些新技术新方法的出现，又为异种移植的研究带来了新的希望和动力。

　　应当承认，一种新技术的发展与否有时在很大程度上取决于外界对其支持的程度。有时即使从伦理上不能为某技术作辩护，但有可能出于其它目的而支持某一技术，这也是社会伦理中有宗教与社会因素、文化因素和政策法规因素介入的一种表现。我国在异种移植研究方面有其独特的资源和条件，但投入的研究资金有限，有关的指导原则尚未形成，因此如何在现有条件下，进行异种移植研究尚需深入探索。

　　4　参考文献

　　1　赵克义．器官移植问题的道德探讨．中国医学伦理学，1997；54(4)：54

　　2　李幼平，马玉奎，何秋明．临床异种大物器官移植现状、问题及对策．中国修复重建外科杂志，1998；12(2)：98

　　3　vagel g. no moratorium to clinical trial. science, 1998;279(1):648

　　4　李　涛，李幼平，杨志明．猪→人异种移植抗原与移植免疫研究．中国修复重建外科杂志，1998；12(1)：47

　　5　李幼平，蔡绍晖，步　宏等．树突状细胞与移植免疫耐受研究进展．生物医学工程学杂志，1997；14(4)：383

　　6　黄俊成．转基因猪的研究进展．生物技术通报，1997；6：5

　　7　nowak r. xenotransplantation set to tresum. science, 1994;26(11):1148

　　8　胡长鑫．论“克隆羊”的医学意义．医学与哲学，1997；18(7)：339

　　9　francione gl. xenografts and animal rights. transplant proc, 1990;22(3):1004

　　10　reemtsma k. ethical aspects of xenotransplantation. transplant proc, 1990;22(3):1042

　　11　bach fh, fineberg hv. call for moratorium on xenotransplantation. nature, 1998;391(1):326

　　12　fisrt mr. ethical social and regulatory consideration of xenotransplantation. astp newsletter, 1996;2(2):1

　　13　fao, fao production book, 1996;50:4

　　14　butter d, wadman m. last chane to stop and think on risks of xenotransplantation. nature, 1998;391(1):320

　　15　weiss ra. transgenic pigs and virus adapation. nature, 1998;391(22):327

　　△　　自然科学基金重大项目资助　四川省重大科技攻关项目资助