瘢痕疙瘩的研究进展

　　瘢痕疙瘩是皮肤组织在烧伤或轻微损伤后机体修复过程中结缔组织异常增生所形成的肿块,其特点是瘢痕范围超过原皮损区域且向周边正常组织浸润,在早期常伴有明显的炎性浸润带,因此又称为瘢痕瘤.它的治疗一直是临床上的难点. 

　　1、历史

　　 1806年，Alibert 借取希腊“蟹足肿”(crab claw)的形象创建了“瘢痕疙瘩”(keloid)这个名词。Cosman等在1961年系统复习了有关瘢痕疙瘩的资料，具体描述了瘢痕疙瘩的表现特征和治疗方法。此后，Mancini和Peacock等详细描述了瘢痕疙瘩与增生性瘢痕的差别。

　　2、瘢痕疙瘩与增生性瘢痕

　　 瘢痕疙瘩(keloid,K)与增生性瘢痕(hypertrophic scar,HS)的临床表现及组织化学特性不同。HS的病变只局限于原损伤区，而K可侵及周边的正常真皮组织。HS一般在伤口愈合后4周内出现，经过数月或更长时间的增生，然后出现平息甚萎缩。而K可先表现为HS样特性，然后呈现为瘢痕疙瘩的特性。两者虽然都有密集的成纤维细胞（fibroblast,FB）,但瘢痕疙瘩的成纤维细胞（KFB）有更高的增殖率，其胶原纤维较为粗大而厚实，而且呈明显的波浪形，走向紊乱；而HS的胶原纤维则相对与皮面平行。

　　3、发病机制

　　 3.1 生长因子的改变:瘢痕疙瘩的发生发展，被认为与生长因子活性的增强（转移生长因子-β，TGF-β ；血小板源生长因子，PDGF）及细胞外基质（纤维连接蛋白、透明质酸、双聚糖）的改变有关。

　　 3.2 生长因子的差别:转移生长因子-β（TGF-β ）、血小板源生长因子（PDGF）在伤口愈合过程中都会产生，但在K中两者表达都异常增多。瘢痕疙瘩成纤维细胞（KFB）对TGF-β反应敏感，在K的增殖区和胶原沉积区，TGF-β的量明显升高。而且在KFB中，PDGF受体和TGF-β的协同效应呈4～5倍的增强。

　　 3.3 细胞外基质的差异:细胞外基质能调节生长因子的生物活性。K的细胞外基质呈现异常，其中纤维连接蛋白（FN）和双聚糖的含量增多，而透明质酸则减少。FN和透明质酸在伤口愈合中为正常蛋白表达。在Ｋ中，它们功能调节障碍归因于纤维表型的异常。双聚糖（biglycan）和decorin是蛋白聚糖，它们与胶原纤维结合能影响胶原的结构。Ｋ产生的这些异常蛋白聚糖使细胞外基质与胶原的结构发生异常改变。

　　 于为什么Ｋ的生长因子会出现异常，对此有三种解释：

　　 ①上皮-基质的相互关系可能与Ｋ发生有关；②使成人已失活的胚胎细胞的增殖通道在瘢痕疙瘩中被激活；③在瘢痕疙瘩中，低氧可以引发血管生长因子的释放，促进内皮细胞增殖，并使成纤维细胞产生更多胶原。

　　 3.4 胶原更新学说:胶原代谢的失调，使Ｋ中有大量胶原沉积。光镜、电镜下显示，Ｋ中有大量胶原，排列紊乱，胶原束粗厚，呈明显的波浪形，并且有标志性的“胶原结节”。在Ｋ中，I、III型胶原的比值明显增高。胶原主要产自成纤维细胞和内皮细胞，而KFB有更强的原产生胶原能力，胶原酶抑制剂， α-球蛋白（α-globuling）和纤维蛋白溶酶原(plasminogen)活性抑制剂 -1，在K中都升高，而降解胶原的酶则减少。

　　 3.5 张力学说:机械张力可影响成纤维细胞的增殖，促进胶原的合成。在体外和活体的研究证实，张力不仅促进胶原产生，而且影响胶原的结构和排列，并影响真皮的重塑。已经证实，平行于皮纹的切口很少引发瘢痕，在关节处的切口常有瘢痕增生。老年人较少发生瘢痕是由于其皮肤松弛张力小的缘故。张力作用在增生性瘢痕形成中的作用比瘢痕疙瘩更明显。

　　 3.6 遗传性免疫功能异常学说: K易发生于深肤色人种，并有家族史，是多基因遗传型。一些研究表明，在K者中，常为A型血者，并有人白细胞抗原B14、B21、BW35、DR5和DQW3存在。瘢痕疙瘩患者常有高过敏病史，血中免疫球蛋白E升高。

　　 3.7皮质腺反应学说:真皮受损后，毛囊皮脂腺单位与体循环接触，于是引发对T淋巴细胞的免疫反应。细胞因子白介素、TGF-β释放，刺激肥大细胞的趋化性，并促进FB的胶原产生。随着K的扩展，毛囊皮脂腺单位的边界被破坏，病情更加恶化。
　　瘢痕疙瘩好发于皮脂腺多的部位，如胸部、肩部及耻骨上区。而皮脂腺缺少部位如手掌和足跖部则很少发生K。同样，也可以解释为什么瘢痕疙瘩不发生在动物身上而只见于人类。放射治疗与激素对K产生疗效，前者与减少皮脂腺的分泌物有关，而后者与抑制皮脂腺功能有关。据此，如手术前切除毛囊皮脂腺单位，有可能防止瘢痕疙瘩的发生。

　　4、治疗

　　 4.1 皮质激素:去炎松-A病损内注射是目前最有效的疗法，已被广泛地应用于瘢痕疙瘩的治疗。10mg/ml的去炎松-A注于K 内，可产生疗效。其作用是可抑制正常的和瘢痕疙瘩的成纤维细胞的增殖，抑制胶原的合成，增加胶原酶的产生，减少胶原酶抑制剂的产生，引起胶原超微结构的改变，并使胶原纤维的排列有序，还能使K中特征性的胶原结节降解。

　　 4.2 手术切除: 瘢痕疙瘩单纯切除的复发率高达40％～100％，用次切除法（瘢痕疙瘩范围内）加上皮下潜性分离法，由于减少刺激胶原的操作，则减少了复发率。K切除后如果能行皮下缝合，减轻皮肤缝线的张力，可以降低复发率，采用单股丝线，同于减轻炎性反应，可减少复发。术后早期拆缝线也可以减少复发率。

　　 4.3 放射治疗:放射治疗作为手术切除后的辅助疗法，其有效率可达65％～99％。采用术后即开始放疗的方法，分次照射，总剂量为10～15Gy。放射治疗可直接损伤成纤维细胞，影响胶原的结构及胶原纤维的排列。体外研究查明，放疗可以促使KFB凋亡。术后早期开始放射治疗并不会引起伤口裂开，不过对于儿童和妊娠妇女不宜选用，如果病变的深面有重要内脏者要慎重选用。

　　 4.4 硅凝胶:硅凝胶膜对瘢痕疙瘩有一定疗效，可单独贴敷，也可用于切除K后的伤口。使用时要求每天持续贴敷12h以上，24h持续贴敷，除了每天清洗局部的时间外，治疗应持续术后4～6个月。硅凝胶的作用机制是作为一种不可通透的膜，使皮肤保持于水化状态，发挥类似正常皮肤角质层的功能。使用硅凝胶膜，局部可引起潮湿、皮疹及红斑等改变，只要暂停使用数日，即可消退，并可再次使用。

　　 4.5 压迫疗法:压迫疗法在切除瘢痕疙瘩后使用可显示其降低复发率的效应。耳垂部的K切除后采用加压法，没有复发的可达80%，其作用机制可能是改变了伤口的张力。还可能是压力引起组织缺血，促进胶原降解及改变成纤维细胞的生物活性。

　　 4.6 激光治疗:激光对瘢痕疙瘩的疗效不明显。单纯用CO2激光进行切除K后，有50%的复发率，一些研究表明，瘢痕疙瘩对585nm的闪光泵浦脉冲染料激光治疗有效率大于75%。

　　 4.7 5-氟脲嘧啶:5-FU是一类抗代谢药物，它能抑制成纤维细胞的增殖，影响瘢痕疙瘩的增生。有将5-FU用于注射K的1 000例资料，最初有一定的抑制效应，但随后又复发，需要连续注射。用法是50mg/ml的5-FU注入K内，每3周一次，可注射到10次。手术切除K后加5-FU 注射，6个月随诊，效果良好。还有在切除K 后，将5-FU浸泡创面5min后再关闭伤口的方法，据说也有效。

　　 4.8 干扰素:它主要是由T淋巴细胞分泌的细胞因子，有抑制纤维化的效应。IFN-γ和IFN-α2b曾用于治疗瘢痕疙瘩，IFN-α2b有较广泛的酶效应，能调整胶原的水平，注入K 内可以使之软化和缩小，但也有三个报告称它并无作用。而激光切除K后加注射IFN-α2b，经3年随诊，治愈率为66%。有一组对比性研究，在切除K 后，用IFN-α2b者复发率为46%，而用去炎松-A 者，复发率只有15%。干扰素应用后可产生流感样综合征，如发烧、头痛、肌肉痛等。

　　 4.9 其他疗法:还有许多用于治疗瘢痕疙瘩的方法,视黄醛衍生物（Retinoids），钙通道阻制剂，冷冻疗法，青霉胺、秋水仙碱；bleomycin（博莱霉素）,imiquimod,cyclosporine（环胞霉素） 等。联合疗法：手术切除+激素注射，激光治疗+激素注射，手术切除+放射治疗，手术切除+压迫疗法，手术切除+硅凝胶膜及手术切除+5-FU 等。（作者：王连召　）